Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с использованием БЦЖ: биологические маркеры и основа формирования математической модели

А. Киселев, С. Бунимович-Мендражитски¹, В. Старцев²

Genea Biocells, 11049 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA USA 92037

¹Department of Computer Science and Mathematics, Ariel University, Ariel 40700, Israel

²Кафедра онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Россия

Актуальность: Внутрипузырная терапия вакциной Calmette-Guerin (БЦЖ) признана первой линией адъювантного лечения больных немышечно-инвазиным раком мочевого пузыря (НМИРМП). Доказано, что использование этого метода лечения позволяет увеличить безрецидивную выживаемость больных НМИРМП и период времени до прогрессирования рака. Однако, с учетом разнородных результатов и выраженных побочных эффектов после стандартных и поддерживающих курсов терапии БЦЖ, у клиницистов сложилась настоятельная потребность в определении: I) дозы БЦЖ; II) длительности курса терапии БЦЖ; III) возможности сочетания БЦЖ с другими лечебными агентами (например, интерлейкином IL-2); IV) перечня биохимических маркеров, демонстрирующих опухолевый ответ в процессе лечения.

Цель исследования: оценить эффективность использования клеточных и молекулярных маркеров иммунной реакции, вызванной взаимодействием уротелия с вакциной БЦЖ, для формирования соответствующих математических моделей адъювантного лечения.

Материалы и методы: Выполнены анализ и критическая оценка результатов, помещенных в базе данных PubMed / Medline и SciFinder, охватывающих период с 2010 по 2015 гг. Определены источники литературы, содержащие результаты лечения больных НМИРМП с помощью вакцины БЦЖ. Использованы следующие ключевые слова: БЦЖ, БЦЖ, рак мочевого пузыря, вакцины, иммунный ответ, сигнализации, биологические маркеры, молекулярные маркеры, математические модели, моделирования, макрофагов, SNP, полиморфизм, Epigenetics, микроРНК, предсказатель, прогноз.

Результаты: Определены результаты исследования иммунных реакций, генетического полиморфизма, микроРНК, эпигенетики, иммуногистохимии и т.н. «маяки» молекулярной биологии на примере изучения белков клеточных мембран, цитокинов, сигнальных белков и ферментов. Сформированная панель биохимических параметров, сочетающая данные об индивидуальных особенностях патофизиологии опухоли, ее стадии и факторах агрессии могут оказать помощь в определении оптимального режима (доза, последовательность, длительность курса) лечения больного и предсказать потенциальные риски. Использование мультипараметрического математического подхода в сочетании с молекулярными основами биологии опухоли и особенностями клинических проявлений, несомненно, окажет помощь в стандартизации дозы, определении кратности и продолжительности введения вакцины.

Исследование процесса на математической модели БЦЖ завершено, получены предварительные результаты. Планируется изучить эффективность и доработать данную модель, используя серию биомаркеров в клинике, с привлечением 30 пациентов с впервые выявленным НМИРМП.

Выводы: Определены наиболее перспективные биомаркеры для оценки реакции уротелия до проведения адъювантного лечения, а также после начала иммунотерапии БЦЖ: ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ), человеческий лейкоцитарный антиген (HLA, класс I), комбинация Ki-67 / CK20, IL-2, IL-8 и соотношение IL-6 / IL-10. Изучение этих показателей позволит наиболее оптимально провести математическое моделирование курса лечения больных НМИРМП.

Результаты биохимических исследований можно использовать для математического расчета индивидуальной потребности в БЦЖ у конкретного больного, что облегчит деятельность врача и обеспечит информацией организационное звено системы здравоохранения, а также компанию-производитель препарата.

P.S. Информация представлена для участия в очереной Конференции РООУ (Санкт-Петербург, декабрь 2015 г.)

В англоязычном журнале материалы опубликованы в обзорной статье в июне 2015 г. — A. Kiselyov, S. Bunimovich-Mendrazhitsky, V. Startsev Treatment of Non-muscle invasive bladder cancer with Bacillus calmetteguerin (BCG): Biological markers and simulation studies // BBA Clinical (2015), doi: 10.1016/j.bbacli.2015.06.002

Полный текст статьи (англ. язык): BBACLIN 2015